O TrialTranslator revela a lacuna de sobrevivência para pacientes de alto risco e oferece um caminho para uma melhor pesquisa sobre o câncer.
Estudar: Avaliando a generalização dos resultados de ensaios oncológicos para pacientes do mundo real usando emulações de ensaios baseados em aprendizado de máquina. Crédito da imagem: Komsan Loonprom/Shutterstock.com
Muitos resultados de ensaios sobre câncer não são generalizáveis para pacientes do mundo real. Uma equipe de pesquisa explorou esse problema com o TrialTranslator, uma estrutura de aprendizado de máquina que testa sistematicamente os resultados de ECRs sobre câncer quanto à generalização. Resultados publicados em Medicina da Natureza.
Fraca generalização dos resultados do RCT
Ensaios clínicos randomizados (ECR) são considerados o padrão ouro para avaliar terapias contra o câncer. No entanto, as suas descobertas muitas vezes não são traduzidas para cenários do mundo real, deixando pacientes, médicos e reguladores de medicamentos preocupados com a generalização limitada destes resultados.
Na oncologia, os tempos de sobrevivência no mundo real e os benefícios do tratamento são muitas vezes significativamente inferiores aos relatados nos ensaios clínicos randomizados, com a sobrevida global mediana (mOS) por vezes reduzida em até seis meses. Os agentes anticâncer mais recentes, como os inibidores de checkpoint, também apresentam desempenho inferior quando aplicados às diversas populações de pacientes observadas fora dos ensaios clínicos.
Razões para a diferença
Uma das principais razões para esta lacuna são os critérios de elegibilidade restritivos frequentemente utilizados em ensaios clínicos randomizados, que criam populações de estudo que não refletem a diversidade dos pacientes do mundo real. Os participantes do ensaio são frequentemente mais jovens, mais saudáveis e menos propensos a ter comorbidades.
Os preconceitos não oficiais, como a selecção preferencial baseada na raça ou no estatuto socioeconómico, também podem influenciar o recrutamento. Estas limitações não levam em conta a heterogeneidade dos pacientes do mundo real, cujos resultados podem variar amplamente, mesmo com protocolos de tratamento idênticos.
O presente estudo procurou abordar esta questão melhorando a previsão de resultados no mundo real para tratamentos de câncer avaliados em ECRs de fase 3. Para fazer isso, os pesquisadores desenvolveram o TrialTranslator, uma estrutura de aprendizado de máquina (ML) projetada para avaliar sistematicamente a generalização dos resultados de RCT.
Ao aproveitar os registros eletrônicos de saúde (EHRs) e algoritmos avançados de ML, a estrutura identifica padrões e fenótipos que podem influenciar os resultados do tratamento, permitindo uma avaliação mais detalhada dos benefícios de sobrevivência em diversos grupos de pacientes.
Sobre o estudo
Usando um banco de dados nacional abrangente de EHR da Flatiron Health, os pesquisadores aplicaram o TrialTranslator para avaliar 11 ECRs importantes. Esses estudos cobriram quatro dos cânceres sólidos avançados mais comuns – câncer de mama metastático (mBC), câncer de próstata metastático (mPC), câncer colorretal metastático (mCRC) e câncer de pulmão de células não pequenas avançado (aNSCLC).
Cada ECR foi emulado identificando pacientes do mundo real com tipos de câncer, perfis de biomarcadores e regimes de tratamento correspondentes.
Os pacientes foram estratificados em três fenótipos prognósticos (baixo risco, médio risco e alto risco) com base nos escores de risco de mortalidade derivados de modelos de ML. A estrutura então avaliou os resultados de sobrevivência, incluindo mOS e tempo médio de sobrevivência restrito (RMST), para comparar os efeitos do tratamento entre esses fenótipos com os resultados relatados nos ECRs originais.
Principais conclusões: uma lacuna nos resultados dependente do risco
O estudo revelou uma disparidade impressionante entre os resultados do RCT e os resultados do mundo real:
- Pacientes de baixo e médio risco: Esses fenótipos demonstraram tempos de sobrevivência e benefícios de tratamento estreitamente alinhados com os resultados do ECR. Por exemplo, os pacientes de baixo risco experimentaram frequentemente benefícios de sobrevivência semelhantes aos relatados em ensaios clínicos, com apenas uma pequena redução na mOS (aproximadamente dois meses).
- Pacientes de alto risco: Em contraste, os fenótipos de alto risco apresentaram resultados significativamente piores. Os benefícios de sobrevivência foram marcadamente reduzidos – 62% inferiores às estimativas dos ECR – e muitas vezes ficaram fora dos intervalos de confiança de 95% relatados nos ensaios originais. Sete dos onze ensaios emulados não conseguiram demonstrar uma melhoria de sobrevivência clinicamente significativa (superior a três meses) para pacientes de alto risco.
No geral, os ensaios emulados estimaram consistentemente os resultados de sobrevivência que foram, em média, 35% inferiores aos relatados nos ECR. Esta disparidade destaca os desafios de traduzir os resultados dos ensaios para populações mais heterogêneas do mundo real.
Validação robusta de resultados
A robustez destas descobertas foi confirmada através de extensa validação. Análises de subgrupos, simulações de dados semissintéticos e critérios de elegibilidade alternativos demonstraram resultados consistentes, reforçando a confiabilidade do TrialTranslator. As análises de sensibilidade também mostraram que critérios de elegibilidade mais rigorosos tiveram pouco impacto nas disparidades observadas, sugerindo que o prognóstico do paciente, em vez dos critérios de inclusão, desempenha um papel mais crítico na determinação dos resultados do tratamento.
Implicações para Oncologia
Estas descobertas sublinham a necessidade de uma mudança de paradigma no desenho e interpretação dos ensaios clínicos. Os ensaios clínicos randomizados atuais muitas vezes ignoram a heterogeneidade prognóstica dos pacientes do mundo real, o que contribui para a sua generalização limitada. Os pacientes de alto risco, em particular, são mal atendidos pelos ensaios existentes, uma vez que os seus resultados se desviam significativamente dos resultados dos ECR.
Ferramentas como o TrialTranslator oferecem uma solução promissora. Ao integrar dados derivados de EHR com fenotipagem baseada em ML, eles podem fornecer previsões personalizadas dos benefícios do tratamento no nível individual do paciente. Isto permite uma tomada de decisão clínica mais informada, ajudando pacientes e médicos a definir expectativas realistas para os resultados do tratamento.
Além disso, essas ferramentas poderiam revolucionar o desenho dos ensaios, priorizando o prognóstico do paciente em relação aos critérios de elegibilidade tradicionais. Ao estratificar os pacientes com base nos fenótipos de risco, os ensaios futuros poderão representar melhor todo o espectro de pacientes com cancro e fornecer estimativas mais precisas da eficácia do tratamento.
Conclusão
“Este estudo destaca o papel substancial que a heterogeneidade prognóstica desempenha na generalização limitada dos resultados dos ECR”, concluem os autores. Embora os pacientes de baixo e médio risco possam beneficiar conforme esperado das terapias contra o cancro, os pacientes de alto risco experimentam frequentemente ganhos de sobrevivência diminuídos.
Estruturas baseadas em ML, como o TrialTranslator, poderiam ajudar a preencher essa lacuna, permitindo testes mais inclusivos e melhores resultados no mundo real. Com ferramentas como esta, a oncologia pode aproximar-se de abordagens de tratamento verdadeiramente personalizadas que atendam às diversas necessidades dos pacientes do mundo real.
